Por: Roger Carvajal Saravia, PhD.
Hace unos días hacíamos notar en este blog que los antivirales que fueron anunciados como la solución al COVID-19 habían fracasado, según los reportes científicos más recientes. Nos habíamos referido concretamente al Remdesivir, a la mezcla Lopinavir-Ritonavir, a la Hidroxicloroquina/cloroquina y a la Azitromicina. No citamos a la Ivermectina, precisamente porque no existen estudios clínicos que validen o nieguen, de manera fehaciente, la efectividad encontrada en los estudios de laboratorio (in vitro). Muchos médicos rechazan la utilización de la ivermectina en el tratamiento de la infección por el SARS-CoV-2 por no existir los necesarios y rigurosos estudios científicos que respalden su uso, pero otros ya se han lanzado a utilizarlo, posiblemente empujados por circunstancias propias de la situación actual. Para tratar de explicar esta situación, bien podría iniciarse aplicando el aserto: no es lo mismo ausencia de evidencia que evidencia de ausencia. En otras palabras, no existe evidencia clínica suficiente de que la ivermectina tenga un efecto benéfico, pero tampoco existe evidencia clínica de que este fármaco no tenga efectos benéficos. Por lo anterior, corresponde examinar los antecedentes, estudios y situaciones que han conducido al dilema: usar o no usar.
¿Qué es éste, tan controvertido, fármaco?
La Ivermectina es un producto natural que libera, la actinobacteria del suelo denominada Streptomyces avermitilis. Se asume que esta lactona macrocíclica tiene, como todo metabolito secundario en el ecosistema, un papel asociado con la supervivencia de los organismos que lo producen, en su relación con los demás seres de su entorno; en este caso, la actividad biológica de dicho producto seria la expresión de la capacidad que tiene las bacterias del suelo para eliminar otros seres (gusanos en este caso), como parte del proceso de reciclaje y equilibrio que cumple en este complejo sistema de vida. Su descubrimiento y posterior uso mereció un premio Nobel y el producto derivado fue catalogado como el fármaco del siglo por su papel en el control de parasitosis (nematodos) como la filariasis por Onchocerca volvulus que asolan a los países pobres (1). En estos organismos la ivermectina inhibe los canales de cloro dependientes de glutamato, los cuales se encuentran en su sistema nervioso y neuromuscular. En la actualidad se usa ampliamente para el control de diversos parásitos en animales y humanos, pero investigaciones relativamente recientes muestran que también tiene efectos benéficos en el control de otro tipo de parásitos como los protozoarios (malaria, leishmania, tripanosoma), vectores, ácaros y chinches y también en bacterias(tuberculosis). Se han reportado efectos sobre enfermedades neurológicas como la epilepsia e inflamatorias, como la rosácea y el asma [revisado por Andy Crump en (1)]. Existen reportes sobre su papel en el manejo de varios tipos de cáncer y recién se comienzan a entender cómo funciona sobre las células malignas (2).
En general los agentes anti-virales, no son virucidas, es decir, no destruyen al virus como lo hacen los desinfectantes químicos o físicos fuera del cuerpo. Mas bien, interfieren con la proliferación viral dentro de la célula activando procesos de defensa, inhibiendo mecanismos virales para apropiarse de la maquinaria celular, bloqueando enzimas que reproducen a los componentes proteicos del virus, evitando que penetren o salgan de la célula infectada y otros mecanismos menos estudiados. El papel de la ivermectina (IVM) en la eliminación de diferentes virus ARN (HIV, dengue, encefalitis, SV40), se debe a su capacidad para interferir con la unión de la proteína viral NS5, a uno de los componentes del dímero proteico del citoplasma de la celula infectada llamado Importina (IMPalfa y beta1), encargado de transportar (importar) a dicha proteína viral al núcleo a través de un núcleo-poro. Al evitar que dicha proteína NS5 del virus penetre al núcleo celular, previene la posibilidad de que ésta forme ciertos cuerpos (nucleobodies) supra-moleculares que tienen el papel de inhibir la respuesta antiviral de la célula [ver figura1(3)] y de modular la respuesta inflamatoria en el tejido de la lesión (4). En otras palabras, la ivermectina bloquea la “estrategia” viral de anular la capacidad de la célula para realizar acciones de defensa tales como regular la capacidad de empalme del ARN mensajero y de diferentes proteínas; es decir, evita que a través de esta proteína NS5 el virus, secuestre para sí la maquinaria de empalme de la célula, dando como resultado un entorno menos restrictivo para la replicación viral (5), a la vez que provoca la inducción de una respuesta inflamatoria mediante la síntesis y liberación de diversas citoquinas proinflamatorias (6).
La ivermectina, ya desde antes del COVID-19, jugaba en las ligas mayores con éxitos como fármaco antiviral en diversos ensayos de laboratorio, aunque a nivel clínico el ensayo más relevante y riguroso (aleatorizado, con placebo y a doble ciego) no tuvo el éxito esperado: en el manejo de pacientes con Dengue no hubo mejora clínica, aunque si una significativa diferencia en el porcentaje de pacientes negativos al otorgárseles el alta (7). No obstante, Caly y colaboradores en Melbourne Australia realizaron un estudio in vitro en el que encontraron que al cabo de 48 h. un cultivo de células infectadas con el SARS-CoV.2 reducía drásticamente la carga viral si se le agregaba, dos horas después de la infección, Ivermectina, siendo la concentración efectiva al 50% (CE50): 2 uM (8). El mecanismo de acción hipotetizado es el señalado en al apartado anterior (interferencia con la formación del hetero-dímero IMP alfa y beta1). Esta publicación causó mucho revuelo en diferentes medios, no obstante que los autores hacían notar la necesidad de que estos resultados deben conducir a un estudio aleatorizado para tener valor clínico.
¿Es toxica la Ivermectina?
Como efecto de esto, en varios países los médicos comenzaron a administrar este producto a las dosis que se utilizan para el tratamiento de parásitos (150 a 200 ug/kilo peso, por una sola vez). Se mostraron testimonios de éxito por las redes sociales, pero no informes científicos. No tardaron en aparecer publicaciones que cuestionan esto, sobre todo basadas en el hecho de que la concentración de ivermectina que detiene la proliferación de los virus en cultivo no se alcanza in vivo con la dosis que se utiliza para el tratamiento antiparasitario. Tal concentración es especialmente deficiente en tejidos como el pulmón (9), según estudios farmacocinéticos de simulación. Se requeriría, según otros estudios (10), aumentar entre 9 y 20 veces la dosis de suministro habitual, para alcanzar la concentración que reduce la carga viral in vitro, lo cual podría ser toxico in vivo. Aunque hay que hacer notar que sobre este último punto no hay estudios a profundidad, ya que al ser mono dosis o ser repetida unas pocas veces (en malaria se han utilizado hasta 5 veces) la opción de toxicidad crónica es más remota. Se estima que en sujetos en los cuales la inflamación es un estado que afecta a todos los órganos, como ocurre en el COVID-19, la barrera hematoencefálica, que evita que este producto llegue al cerebro, podría estar permeabilizada y dé lugar a procesos de neurotoxicidad, ya que los canales de cloro dependientes del Acido gama-amino-butírico(GABA) existentes en el cerebro también podrían inhibidos por este fármaco(8), aunque no hay estudios concluyentes que respalden este hecho. La única evidencia de penetración de la IVM al cerebro se ha visto en animales que tienen deficiencia en la glicoproteína P que normalmente bloquea el paso de estos fármacos de gran peso molecular al cerebro (10). De todos modos, los efectos colaterales a las dosis utilizadas, descritos por los fabricantes son bastante escasos, de baja magnitud y trascendencia; la dosis de 10mg/kg en perros (60 veces más que la que se usa en humanos) da signos de intoxicación aguda pero no letalidad (11). La posibilidad de que la IVM sea toxica porque bloquea la formación del dinero IMPa-b1, independientemente de la presencia de un virus, lo que impediría el normal funcionamiento de la célula, es algo que aún no se ha dilucidado. De todos modos, el uso en dosis única podría prevenir este tipo de toxicidad.
¿Existen estudios sobre el efecto anti COVID-19 en humanos?
Los estudios que son determinantes para la aprobación de su uso son los que se llevan a cabo como ensayos clínicos controlados. Con una muestra (número de pacientes) aceptada estadísticamente, la administración del producto o de un placebo a grupos de pacientes seleccionados al azar, por parte de los investigadores que no saben cuál de los dos productos se administran a pacientes que no saben cuál producto reciben (doble ciego), es el procedimiento aceptado para que, en caso de resultados evidentes, se de curso al trámite de publicación de los resultados y su aceptación por parte los organismos que de esto se ocupan. Los otros tipos de investigación (observacionales, retrospectivos, etc.) no tienen la fortaleza que demandan los médicos para administrar el producto en el marco de lo convencional. Desafortunadamente, no existen estudios reportados en ese formato. Solo muy recientemente se reporta un estudio de tipo retrospectivo, a partir de la recuperación de información de diferentes hospitales de los 5 continentes, en el que 704 pacientes recibieron ivermectina y que fueron pareados al azar con sujetos que no recibieron este fármaco. Se encontró que, entre los que requirieron ventilación mecánica, menos pacientes murieron en el grupo de ivermectina (7.3% versus 21.3%) y las tasas de mortalidad generales fueron más bajas con ivermectina (1.4% versus 8.5%,) ambos parámetros mostraron diferencias altamente significativas (p <0.0001). Si bien este estudio está aún en plena revisión por pares (12), ya fue examinado por miles de lectores. En todo caso los autores recomiendan que se complemente con estudios clínicos metodológicamente rigurosos para darle relevancia clínica; de todos modos, se puede decir que la información que brinda sobre el método que utilizaron otorga un grado suficientemente elevado de confianza para dar relevancia a lo reportado. Por lo demás, el hecho de que la IVM a las dosis habituales (150-200 ug/kg, que es mucho menor que la EC50 in vitro) hubiera tenido en este estudio efecto antiviral, hace pensar que la concentración crítica in vivo puede ser diferente que la que se requiere in vitro y que, al existir otros mecanismos de control viral en el sujeto, la sola reducción de la carga viral podría otorgar ventajas al aparato inmune para terminar de eliminar al virus ya afectado por la IVM. Interesantemente, algo similar ocurre con la dosis que se requiere para eliminar nematodos in vitro e in vivo (1).
La situación actual.
Como efecto -o a pesar- de todo lo anterior, algunos países aprobaron incorporar a este producto en los protocolos de manejo responsabilizando a los médicos tratantes y a los propios pacientes sobre los efectos no esperados. Varias agrupaciones y sociedades profesionales del área medica se han pronunciado a favor de la no aprobación del uso mientras no haya estudios que comprueben los beneficios, pero no existen prohibiciones expresas. Se ha conocido que en ciudades de alta incidencia del COVID-19 como Santa Cruz y el Beni, se expenden soluciones de este producto que tienen aplicación veterinaria y las farmacias han agotado su stock. Muchos profesionales han manifestado su preocupación sobre el hecho de que se esté usando la ivermectina como profiláctico, en el afán de protegerse en un ambiente en el que crece el número de contagiados, denominándose a este procedimiento “desparasitación masiva”. Este hecho tiene al menos dos connotaciones negativas. Por un lado, la ingesta del producto en ausencia de la infección, obviamente no protege ya que la monodosis asegura la presencia del producto en el organismo por menos de 3 días y en niveles de los que se duda su efectividad, de modo que si, una vez ausente la IVM de la circulación, el sujeto se contagia, no solo no hay protección, sino que talvez no pueda ingerir nuevamente el fármaco por las cuestiones toxicológicas antes descritas. Por otro lado, la falsa sensación de seguridad que puede otorgar dicha ingesta, pone en peligro de mayor contagio a quien lo haya tomado y a las personas de su entorno. Sobre esto debiera difundirse información que destaque el riesgo.
¿Qué hacer?
La recomendación de la OMS es que la utilización de cualquier fármaco no aprobado sea siempre en el marco de estudios científicos autorizados. La OMS tiene un programa financiado que incluye varios antivirales (algunos de marca y patente) que hasta la fecha, como ya se dijo, fueron examinados y no han mostrado efectos benéfico (a diferencia de la ivermectina que no ha sido estudiada). La posibilidad de incorporar en el estudio la ivermectina está cerrada, como lo manifestó una funcionaria de dicha entidad, en ocasión del tratamiento de este tema. Ante esto, pudieran formularse dos acciones, no excluyentes entre ellas, a saber: a) la ejecución de un ensayo clínico controlado con los tres componentes críticos que se exigen para la aprobación del uso, y b) la recuperación de la información que se genere entre los médicos y pacientes que usen el fármaco como efecto de la autorización existente, mediante el llenado de un formulario expresamente elaborado para este propósito. La información que se genere en este último caso podrá ser procesada después (pronto) como una investigación observacional retroactiva, que se podrá parear con los casos que no utilizaron la ivermectina para validar los resultados que se obtengan, los cuales podrán ser aprovechado por autoridades o médicos que así lo dispongan. Lo cierto es que en esta emergencia no se puede estar solo monitorizando y administrando paliativos (13).
Bibliografía.
1.-Crump A. Ivermectin: enigmatic multifaceted ‘wonder’ drug continues to surprise and exceed expectations. The Journal of Antibiotics 70, 495–505. (2017)
2.- Liu J. et al., Progress in Understanding the Molecular Mechanisms underlying the Antitumour Effects of Ivermectin, Drug Design, Development and Therapy:14 285–296 (2020)
3.-Sundy N.Y et al., The Broad Spectrum Antiviral Ivermectin Targets The Host Nuclear Transport Importin α/β1 Heterodimer. Antiviral Research (2020), doi: https://doi.org/10.1016/j.antiviral..104760 (2020).
4.-Ng, I.H.W., et al.,. Zika Virus NS5 Forms Supramolecular Nuclear Bodies that Sequester Importin‐α and Modulate the Host Immune and Pro- Inflammatory Response in Neuronal Cells. ACS Infect. Dis. 5, 932-948. (2019)
5.-De Maio F. et al., The Dengue Virus NS5 Protein Intrudes in the Cellular Spliceosome and Modulates Splicing PLoS Pathog. 2016 Aug; 12(8): e1005841
6.-Medin, C.L.,et al,.. Dengue virus nonstructural protein NS5 induces interleukin-8 transcription and secretion. J. Virol. 79, 11053-61(2005)
7.-Yamasmith, E., et al., Efficacy and Safety of Ivermectin against Dengue Infection: A Phase III, Randomized, Double-blind, Placebo-controlled Trial, in he 34th Annual Meeting The Royal College of Physicians of Thailand- ‘Internal Medicine and One Health’. 2018: Chonburi, Thailand
8.-Caly, L. et al., The FDA approved Drug Ivermectin inhibits the replication of SARS-CoV-2 in vitro, Antiviral Research, https://doi.org/10.1016/j.antiviral..104787. (2020)
9.-Chaccour C. Ivermectin and Novel Coronavirus Disease (COVID-19): Keeping Rigor in Times of Urgency. Am. J. Trop. Med. Hyg., 00(0), pp. 1–2. (2020)
10.-Bray, M., et al., Ivermectin and COVID-19: a report in Antiviral Research, widespread interest, an FDA warning, two letters to the editor and the authors’ responses. Antiviral Research, https://doi.org/10.1016/j.antiviral.2020.104805.
11.-https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2009/050742s024s025lbl.pdf
12.-Amit N. Patel, et al., Usefulness of Ivermectin in COVID-19 Illness. https://papers.ssrn.com/sol3/papers.cfm?abstract_id=3580524
Patrì A. y Fabbrocini G., Hydroxychloroquine and ivermectin: A synergistic combination for COVID-19 chemoprophylaxis and treatment?. J Am Acad Dermatol. Jun;82(6). (2020)
